顾方舟

1961年，顾方舟向周恩来总理汇报

　　■汤国星 刘静

　　每逢传染病高发季，医院的疫苗接种室里总是愁云惨雾。父母们软硬兼施，使出浑身解数哄着孩子打疫苗。但若要问上世纪60年代后出生的人童年接种“脊髓灰质炎”疫苗的经历，留给他们的肯定是“甜蜜”的回忆：幼儿园的小朋友们排着队，一个接一个由大夫喂一粒糖丸。这就算“打完疫苗”啦！

　　可在“脊灰”活疫苗糖丸刚刚制备出来的临床检验阶段，即使动物实验全部合格，最后一道人体检验关卡依然存在风险可能。拿谁的孩子来做临床检验？“脊灰”活疫苗研制组长顾方舟带来了自己的儿子小东。他的想法朴素又无畏：我自己的孩子不吃，让别人孩子去吃，这不太仗义。

　　临危受命

　　2000年10月29日，日本京都。世界卫生组织西太区消除脊髓灰质炎证实委员会召开会议，正式宣布世界卫生组织西太区已经无野毒株脊髓灰质炎病毒的传播。中国正是这一区域包括的37个国家与地区之一。

　　时间退回到43年前的1957年，南宁的夏季酷热难忍，但孩子的家长们却纷纷把孩子关在屋里，并且紧闭门窗。屋外，一种名为“脊髓灰质炎”的病毒性疾病正在蔓延。这种俗称小儿麻痹的病症令人闻风丧胆，罹患儿童非死即残。病毒将腰椎脊髓破坏了，轻则腿瘸，重则瘫痪。如果病毒侵犯颈椎，手就不能动了。更严重的是侵犯延髓，病毒破坏了呼吸中枢神经，患儿会因无法自主呼吸死亡。

　　这年7月的一天，顾方舟接到了面见时任卫生部副部长崔义田的紧急通知。彼时，他刚获得苏联医学科学院副博士学位回国不到两年，正在北京北郊的小汤山和实验室同事如火如荼地做着乙型脑炎研究。崔部长见到顾方舟，顾不上寒暄，直接开门见山：先放下脑炎的研究，专职搞脊髓灰质炎的防控。

　　当时的上海“脊灰”肆虐，除了病毒来势汹汹之外，还有很大一部分是误诊病例。作为诊断病例，我国第一例“脊髓灰质炎”病例报告是协和医学院谢少文教授1930年提出的。后来又有一些报告，均为散发的临床病例，但没有病原学的证明。

　　顾方舟想，要想控制病情，首先要建立分离病毒和定型的方法。

　　临危受命。顾方舟带着实验组去上海传染病医院和儿童医院找临床病例，从临床确诊和疑似“脊灰”的住院患儿中，收集到726份类便标本，取其中344份标本分离病毒。在344份标本中，有281份标本确诊为“脊灰”，63份为非“脊灰”，属于乙型脑炎或脑膜炎等。他们用猴肾单层上皮细胞培养法分离出病毒140株。经过定型，确定“脊灰”病毒的有116株。在116株病毒中，I型97株，占83.6％；Ⅱ型15株，占12.9％；Ⅲ型4株，占3.5％。

　　自此，“脊灰”病毒的分离与定型方法在我国建立，而且第一次用病毒学和血清学方法，证实我国的“脊灰”流行以I型为主。

　　死疫苗还是活疫苗

　　1959年3月，春寒料峭。奉卫生部医科院委派，顾方舟启程苏联，学习“脊灰”死疫苗的生产技术，在祖国西南的昆明，“脊灰”死疫苗生产基地已经紧急上马了。作为带头人，与他同行的有医科院病毒学系的董德祥、卫生部北京生物制品研究所的闻仲权、卫生部成都生物制品研究所的蒋竞武。为保证任务圆满完成，行前每个人的任务分工明确：董德祥主攻病毒分离，闻仲权主攻组织培养，蒋竞武主攻疫苗生产工艺，顾方舟抓总，他们要在短期内学习掌握全套的“脊灰”死疫苗生产技术。抵达莫斯科后，苏联保健部把他们安排在俄罗斯联邦疫苗与血清研究所，那个研究所正在研制“脊灰”死疫苗。

　　制备疫苗的原理搞清楚容易，但顺利生产则很艰难：生产死疫苗首先需要培养“脊灰”病毒，病毒培养出来后，用福尔马林把它杀死，然后经过一系列的处理，再培养出来的疫苗就是“死疫苗”。在生产过程中需要一种叫199的培养液，里边的成分有几十种氨基酸和小胎牛血清，另外还有其他的成分等，非常复杂也十分昂贵。

　　在弄清楚生产工艺流程后，顾方舟敏锐发现死疫苗不适合中国国情。因为工艺复杂，实施繁琐，尤其是昂贵的价格无法满足全国的需求！

　　第一，死疫苗打一针需要几十块钱，而且不是打一针，要连续三针，隔一段时间还得补第四针。不仅新生儿要打这个疫苗，所有七岁以下的易感人群都要打。中国需要打死疫苗的孩子上亿，算经济账，国家承担不起。第二，给孩子打针注射涉及安全等各方面问题，需要培训庞大的专业防疫队伍，这也不符合国情。第三，从专业技术上分析，死疫苗虽然能降低发病率，但控制“脊灰”流行的效果不甚满意。其中最主要的原因是死疫苗只能产生体液免疫，而肠道对“脊灰”病毒仍然敏感，所以不能阻止野“脊灰”病毒在人群中的传播。在“脊灰”的防御上，第一道防线在肠道，第二道防线在血液。因为病毒是先经口进入肠道繁殖，再由淋巴管进入血液，然后达到神经组织。如果疫苗质量差，注射次数不够，血液中抗体维持时间短，那么仍有可能被感染，引起流行。这种情况已被美国、匈牙利、加拿大、以色列等国的观察材料所证实。

　　顾方舟明白：死疫苗技术学会了也无用。正当他陷于苦闷，进退维谷之际，机会不期而至。

　　一天，顾方舟巧遇在病毒性脑炎研究所时的苏联同学，从老同学口中获悉，美国已有三个研究组在研究减毒活疫苗，三组研究的方法是不同的。其中赛宾用组织培养技术作为减毒的手段取得重大进展。1953~1956年间，赛宾用了9000只猴、150只黑猩猩进行了这项研究，最后作出一小批试用疫苗。他先在133名成人志愿者上试用成功，然后分送给世界知名的“脊灰”实验室寻求合作。老同学还告诉他，苏联和美国有一个技术协定，双方正在共同研究“脊灰”活疫苗，也叫减毒活疫苗。

　　顾方舟眼前一亮，自己曾经工作学习过的研究所正在搞“脊灰”活疫苗，“那我一定要把‘脊灰’活疫苗的事情搞明白”。

　　如同虚构的故事，第二个机遇再次垂青顾方舟。顾方舟在苏联的时候，恰逢莫斯科召开国际“脊灰”疫苗的学术会议，他代表中国参加。那是一个真正的国际大会，世界各国知名学者云集，他们辩论起来不留情面，两派争论得非常激烈。

　　一派学者主张用死疫苗，因为安全。他们认为活疫苗不能用，有的学者特别强调活疫苗之所以不能用，是因为它的毒力可能返祖。给孩子吃了以后，他得排泄出来，排出来就会传播，传播过程中疫苗病毒的毒力会不会恢复，是争论最尖锐的一个问题。主张用活疫苗的学者则说，活疫苗肠道都可以免疫，因此免疫非常彻底。

　　两派都有自己的论据，但谁也不能说服对方。倾向活疫苗的顾方舟最关心的是：活疫苗返祖现象到底是理论问题，还是现实问题，如何消除活疫苗的弊端。

　　会后，顾方舟抱着厚厚的会议论文，反复推敲琢磨，终于下定决心建议国家取消死疫苗方案，选择活疫苗的技术路线。

　　经过一番争取，1959年6月，卫生部发布了《关于小儿麻痹活毒疫苗大规模试用计划（草案）》。活疫苗的技术路线终于确定下来，顾方舟如释重负。他和他的团队将工作的重点转移到活疫苗上，大家争分夺秒不遗余力地努力学习，心中只有一个念头——让活疫苗在中国尽快落地生根，让祖国的花朵不再凋零。

　　让我的孩子先吃

　　1960年，春节。在医学科学院等科研单位、成都生物制品研究所等生产单位的积极配合下，由顾方舟率领的试生产小组，在北京生物制品研究所生产出了中国第一批500万人份“脊灰”活疫苗。

　　减毒活疫苗生产出来并不能立即使用，必须经过严格甚至苛刻的层层检定。所有检定全部合格后才可以给全国的孩子们使用，即使一项检定不达标都不允许出厂。

　　参考苏联的活疫苗检定流程，顾方舟带领大家制定了包括近20个检定项目及相应的标准。既要严格把控活疫苗“脊灰”病毒的含量，又要绝对保证活疫苗没有其他的病毒杂菌掺入，他们得到了实验动物部的通力支持。检定所需的恒河猴均在两岁以内，以模拟学龄前儿童的体征。将活疫苗注入猴子脑内、脊髓内是一项关键的毒理实验，既可检定活疫苗的单位病毒含量是否合格，又能发现不良反应。

　　所有关口检验合格签字通过后，还必须经过三期临床检验。它是最后的一关，但必须用人来进行检定，准确地说，必须用学龄前的儿童做试验。

　　国产第一批500万人份“脊灰”活疫苗就差临床检验这最后的一关了，检定需要十来个学龄前的儿童，用谁家的孩子呀？

　　“我是组长，我带头。”顾方舟抱来他当时唯一的孩子。“我们家小东不到一岁，符合条件算一个，你们还有谁愿意参加？”

　　后来，实验室同事的五六个孩子都参加了这个试验，人数很快就凑齐了。当然，如果一点风险都没有还做试验干吗？所以顾方舟抱小东参加试验也没有跟夫人说。后来她知道了也没埋怨顾方舟。顾方舟想，自己的孩子不吃，让别人孩子去吃，这不太仗义。

　　减毒活疫苗服用确实简单利索，孩子蘸着馒头或饼干吃一次就行，既不需要消毒打针也不需要连续多次。服后观察一个月，重点在第一周和第二周。当时正值六七月份，而“脊灰”的流行高峰季节就是在6~9月这几个月。当时顾方舟还是心怀忐忑，担心在流行的季节里做这个安全试验，万一撞上了怎么办？所以试验前他特别强调说：咱们事先都得给孩子做化验，看孩子做试验合不合格。做到对试验负责，对孩子负责。做第一期临床试验的孩子，首先要没有感染过“脊灰”病毒，血液里没有“脊灰”病毒抗体，只有综合抗体阴性的孩子才能够入选。另外例行的体格检查，孩子要健康，没有疾病。

　　一个月过去了，孩子们都没事，也不发烧，什么症状都没有，平平安安地过来了。第一期临床试验顺利通过。不久，顾方舟带着疫苗去卫生部汇报工作，他当着部长的面说：我们大人吃没问题，小孩吃了也没有问题，临床检验证明是安全的。

　　第二期临床试验不用动员就有了更多的孩子试服。重点看他们的抗体增长情况，以及其他指标的变化。依然是什么症状都没有，平平安安地过来了。二期临床也顺利通过了。

　　第三期的难度比较大，因为三期临床试验要说明这个疫苗真正有流行病学的效果。前面是安全的效果，是免疫学的效果，说明抗体增长了，孩子吃了没问题，很安全。可是这个病的发病率是以十万分之几来衡量的，人少看不出流行病学的效果。因此必须有足够数量的孩子参与，才能证明这个活疫苗的效果。

　　由于对第一期、第二期临床试验结果心里有了底，加之正值“脊灰”流行期，在试验与预防并举的思路下，决定三期临床在北京等11个城市进行，经过流行季节检测，最后统计效果，预计投入400万人份活疫苗，7岁以下的孩子服用这个疫苗。

　　很快，各地捷报频传，初战告捷。

　　一粒糖丸定乾坤

　　液体减毒活疫苗在使用前需要稀释、保存、低温运输等必要条件，大规模使用非常不方便。保存不当即会发生失效事故，而且时有浪费现象发生。当顾方舟获悉国外已有活疫苗糖丸后，立即向时任中国医学科学院副院长沈其震建议上马固体糖丸。在沈其震支持下，顾方舟率领董德样、闻仲权，先后与上海信谊药厂技术人员一道，群策群力，反复试验，解决了配方、冷加工工艺、糖丸中病毒疫苗均匀度以及检测方法等技术难题。经测试，糖丸疫苗在各种温度下保存的时间明显超过液体疫苗，免疫效果与液体剂型完全一致，无任何不良反应。糖丸剂型“脊灰”疫苗试制成功，为活疫苗大规模使用及向边远地区推广创造了条件。

　　1962年底，活疫苗在北京、上海、云南三地的315万人中试用，1963年向全国各大城市推广。两年的实践证明有显著的流行病学效果。例如上海市，1962年市区以及1963年全市90％以上的5岁以下小儿服了3个型糖丸疫苗，这两年的“脊灰”流行被完全控制。市区脊髓灰质炎发病率降为1.5/10万，比1959年的41.7/10万下降了96.4％。

　　糖丸活疫苗研制成功并在全国推广使用后，给控制脊髓灰质炎流行奠定了物质基础。1964年以前，由于疫苗数量有限，只能在大城市使用。但是，如不向中小城市以及广大农村地区推广使用，全国的脊髓灰质炎流行就不能得到有效控制。1963年12月，医学生物学研究所主动提出扩大生产的要求。经中国医学科学院同意并报卫生部批准，1964年1月，国家下达了年产6000万人份糖丸疫苗的任务。这个产量是以往的4倍。

　　从1964年开始，糖丸疫苗的大规模生产，具备了使用方便、供应全国广大城乡的能力，我国开始进入了全面控制脊髓灰质炎流行的历史阶段。据1972年到1975年统计，4年间向全国共分发了3个型疫苗各4亿多人份，其中80～90％都用于小市镇和农村。

　　1975年，由原来的Ⅱ型、Ⅲ型糖丸疫苗，研制出Ⅱ＋Ⅲ型双价混合型后，又开始研制三价混合型糖丸疫苗。试验证明，当Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种型别活疫苗同时服用，疫苗病毒在人体肠道繁殖时，Ⅱ型病毒会对Ⅰ、Ⅲ型病毒产生干扰，影响免疫效果。为此，加紧对疫苗中所含各型病毒剂量配比与免疫效果之间的关系的研究，终于在1985年探索出了最佳配比方案，研制出Ⅰ＋Ⅱ＋Ⅲ型三价糖丸疫苗，服用后免疫效果很好。

　　多价糖丸的检定方法国际上没有先例，生物所的科研人员经过努力，建立了中国自己的检定方法，检定室又做了多价糖丸的病毒滴度、病毒含量的检定实验。检定合格后，多价疫苗开始供应全国。

　　三价糖丸疫苗的研制成功，不仅解决了疫苗病毒液半成品的供应问题，同时提高了工效，降低了成本，更方便了使用。1986年在全国推广应用后，为中国彻底消灭脊髓灰质炎提供了最有力的武器。

　　（刘静系中国医学科学院北京协和医学院党委宣传部原部长，汤国星系原北京协和医学音像电子出版社编辑）

　　来源：《中国科学报》 (2019-01-16 第5版 学人)